Возрастная катаракта и лекарственная терапия: возможности и вызовы для местной доставки антиоксидантов к хрусталику

ВОЗРАСТНАЯ КАТАРАКТА И ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ: ВОЗМОЖНОСТИ И ВЫЗОВЫ ДЛЯ МЕСТНОЙ ДОСТАВКИ АНТИОКСИДАНТОВ К ХРУСТАЛИКУ

 

Авторы

Хамди Абделькадер, Райд Г. Алани, Барбара Пирсьонек

Впервые опубликовано в: Journal of Pharmacy and Pharmacology. – 2015. – Vol. 67. – Issue 4. – P. 537–550.

Ссылка на полную версию статьи на английском языке: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jphp.12355/full#jphp12355-bib-0015

 

 

 

Резюме

Цели

Изучение противокатарактных препаратов длится десятилетиями. За это время некоторые методы лечения исчезли, но антиоксиданты по-прежнему представляют большой интерес.

 

Ключевые положения

Первичная функция хрусталика в глазу человека, наряду с роговицей, заключается в преломлении света для правильной его фокусировки на сетчатке — так получается оптимальное качество изображения. С возрастом хрусталик подвергается морфологическим, биохимическим и физическим изменениям, приводящим к помутнению. Возрастная, или старческая катаракта — одна из основных причин нарушения зрения у пожилых людей. Учитывая отсутствие доступа к хирургическому лечению во многих частях мира, катаракта остается главной причиной потери зрения. Хирургическое вмешательство является единственным способом лечения катаракты, однако этот подход имеет свои ограничения и осложнения.

 

 

Гомеостаз хрусталика

Хрусталик со всех сторон омывается внутриглазной жидкостью, что компенсирует отсутствие кровоснабжения, обеспечивая питательными веществами, аминокислотами и антиоксидантами (например, аскорбиновой кислотой) и удаляя отходы, такие как молочная кислота. Поддержание питания и гомеостаза хрусталика зависит от эффективных водных и ионных каналов (аквапоринов и коннексинов). Эти каналы парацеллюлярно и трансцеллюлярно расположены в эпителии хрусталика и кортикальном слое. Другой главный антиоксидант, GSH (глутатион), биосинтезируется в кортикальном слое хрусталика и диффундирует в ядро. Молекулярная идентификация антиоксидантных транспортеров не до конца изучена, как и использование их для усиления доставки антиоксидантов в ядро хрусталика. Однако есть данные, что скорость переноса воды и водорастворимых веществ через эпителий хрусталика и кортикальный слой с возрастом уменьшается. Снижение транспортирования антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота, аминокислоты и глутатион — прекурсор цистеина, может приводить к возрастному окислительному повреждению хрусталика и, в конечном итоге, к образованию возрастной катаракты.

 

Эндогенные антиоксиданты в хрусталике

Два эндогенных антиоксиданта (аскорбиновая кислота и глутатион) преобладают в переднем сегменте глаза: роговице, трабекулярной сети и хрусталике. Эти ткани лишены кровеносных сосудов и восприимчивы к окислительному повреждению на протяжении всей жизни. Названные антиоксиданты жизненно важны для очищения и устранения любых повреждений, вызванных реактивным кислородом и свободными радикалами. Считается, что концентрация аскорбиновой кислоты (витамина С) является самой высокой в эпителии роговицы, тогда как концентрация GSH — в хрусталике.

Человеческий организм не может синтезировать аскорбиновую кислоту из-за отсутствия L-гулонолактоноксидазы, и, следовательно, необходимо экзогенное поступление витамина С. Аскорбиновая кислота в хрусталике предотвращает перекисное окисление липидов мембраны и защищает катионные насосы хрусталика. Последние данные показали, что аквапорин может участвовать в переносе аскорбиновой кислоты из внутриглазной жидкости в хрусталик.

Глутатион может быть получен из рациона, но также синтезируется в организме из аминокислот цистеина, глютамата и глицина с помощью γ-глутамилсинтетазы и GSH-синтетазы. Глутатион биосинтезируется в метаболически активных эпителиальных клетках хрусталика, а затем переносится в кортикальный слой и ядро хрусталика через щелевидное соединение. GSH — эффективный антиоксидант, который действует на сульфгидрильные группы (-SH), чтобы поддерживать химическую и физическую целостность кристаллинов, защищая их от посттрансляционных модификаций и начала катарактогенеза.

 

Старение хрусталика и возрастной катарактогенез

Хрусталик с возрастом претерпевает ряд морфологических, биохимических и физических изменений, которые являются причинами формирования возрастной ядерной катаракты. Эти изменения происходят очень медленно в течение жизни человека и не ограничиваются конкретной анатомической областью, но влияют на различные слои хрусталика.

 

Профилактическое лечение катаракты

Основными целями фармакологического лечения являются отсрочка процесса помутнения хрусталика, снижение заболеваемости и стоимости медицинского обслуживания. Подсчитано, что один случай задержки наступления возрастной катаракты на 10 лет уменьшит хирургическое вмешательство и связанные с этим затраты на 50 %. За последние три десятилетия были изучены in vivo и с инкубированными хрусталиками многие антикатарактальные агенты; препараты эти показывают многообещающие результаты. Однако использование некоторых из агентов для лечения катаракты у человека поставлено под сомнение.

Окончательного и эффективного фармакологического лечения катаракты до сих пор не найдено. В таблице представлены основные характеристики некоторых терапевтических групп, которые являются обнадеживающими в плане замедления/реверсии возрастной катаракты.

 

Основные характеристики потенциальных агентов для антикатарактальной терапии

Фармакологическая группа

Преимущества

Недостатки

Аспирин/

аспириноподобные препараты, например, аспирин, ибупрофен и парацетамол

  • Антиденатурирующие агенты путем ацетилирования белков хрусталика.
  • Слабые антиоксиданты, снижают сахар в плазме.
  • Эффективны как системно, так и местно
  • Основные системные побочные эффекты, например, язва желудка и почечная недостаточность.
  • Глазные побочные эффекты, например, чувство покалывания и расстройства роговицы.
  • Предстоят дальнейшие исследования и клинические испытания на разных моделях катаракты

Протеиновые стабилизаторы/

защитные средства, например, бендазак и гидроксибендазак

  • Ингибируют агрегацию и денатурацию белка, задерживают посттрансляционные модификации.
  • Эффективны как системно, так и местно
  • Недостаточно изучена долгосрочная безопасность для тканей глаза.
  • Нет клинических испытаний на больших группах

Антагонист фактора роста опиоидов, например, налтрексон

  • Поддерживает плотность эпителия хрусталика.
  • Защищает от катарактогенеза, вызванного синдромом сухого глаза.
  • Усиливает перенос эндогенных антиоксидантов и прекурсоров на ядро хрусталика
  • Сверхактивация волокон хрусталика может вызвать образование диффузионного барьера для ядра хрусталика.
  • Помутнение хрусталика из-за чрезмерной экспрессии переносчиков аскорбиновой кислоты.
  • Нет исследований и клинических испытаний

Флавоноиды, например, кверцетин, диосмин и куркумин

  • Обладают антиоксидантными свойствами.
  • Являются ингибиторами альдозоредуктазы
  • Плохо растворяются в воде.
  • Химически неустойчивы.
  • Нет клинических испытаний на больших группах

N-ацетилкарнозин

  • Обладает антиоксидантными и антигликационными свойствами.
  • Реверсирует процесс катарактогенеза
  • Нет клинических испытаний на больших группах.
  • Одноцентровые исследования

 

Экзогенные антиоксиданты

В последнее время внимание уделяется роли антиоксидантов в поддержании структурной и химической целостности белков хрусталика. Антиоксиданты, также известные как восстановители, представляют собой молекулу, способную ингибировать окисление других более физиологически активных молекул благодаря химическому восстановлению, при котором молекула антиоксиданта принимает два или более электронов от свободных радикалов либо активных форм кислорода.

Антиоксиданты подразделяются на две основные большие группы в зависимости от того, растворимы они в воде (гидрофильные) или нерастворимы (липофильные). Известными водорастворимыми антиоксидантами, тиоловыми антиоксидантами и их химическими производными, которые были недавно выделены в качестве антикатарактальных агентов, являются GSH, цистеин, пролекарство цистеина L-2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты (ОТЗ), N-ацетилкарнозин, N-ацетилцистеин и N-ацетилцистеинамид.

Капли N-ацетилкарнозина (1 %) дали обнадеживающие результаты в лечении/профилактике возрастной катаракты человека и показали хорошую переносимость препарата для глаз до 6 и 9 месяцев. В другом исследовании местное применение N-ацетилкарнозина (2 % в отношении веса к объему) способствовало ослаблению в помутнении хрусталика незрелой катаракты или ядерного склероза у собак, тогда как для зрелой катаракты или катаракты, связанной с внутриглазным воспалением, было зафиксировано предельное снижение. N-ацетилкарнозин является пролекарством карнозина, который ингибирует перекисное окисление липидов моделей мембран. Выявлено, что через 15–30 минут после закапывания в глаза кролика N-ацетилкарнозин обеспечивает дозозависимый гидролиз при прохождении через роговицу и высвобождает карнозин в передней камере глаза.

 

Проблемы антиоксидантной терапии

Литература содержит противоречивые выводы: доказана польза оральных антиоксидантных добавок, но их длительное применение дает ограниченные выгоды. Достаточные уровни антиоксиданта во внутриглазной жидкости очень важны для создания градиента концентрации, который может направлять питательные вещества к целевым областям в ядре хрусталика; судя по всему, это не происходит эффективно через сердечно-сосудистую систему.

Текущие исследования сосредоточены на разработке передовых систем доставки антиоксидантов на передний сегмент глаза для лучшей глазной биодоступности и, следовательно, лучших терапевтических результатов путем обхода основных анатомических и физиологических барьеров глаза, например, прекорнеальной слезной пленки, ограничивающих плотных контактов в липофильном эпителии роговицы и носослезного канала.

 

 

Ссылка на список использованной в статье литературы: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jphp.12355/full#references