Осветление хрусталика

Катаракта – наиболее частая причина потери зрения, особенно у пожилых людей. Многие врачи считают эту болезнь таким же спутником старости, как морщины или атрофия мышц. Обычно, обнаружив ее признаки, врач советует больному дождаться, когда катаракта созреет, то есть хрусталик станет совсем мутным, а больной перестанет видеть глазом, и только потом отправляет его на операцию по замене хрусталика искусственной линзой.

Не странно ли? Зубы, например, мы обычно сначала пытаемся вылечить, а лишь потом вставляем искусственные. Почему бы не вмешаться в развитие катаракты на ранних стадиях и не попытаться хотя бы замедлить его, если не предотвратить? Однако сделать это непросто. Во-первых, самые начальные стадии трудно выявить. Прозрачность хрусталика уменьшается медленно, и сам человек не сразу это замечает. Часто ухудшение зрения списывают на другие причины. А врачи-офтальмологи при осмотрах обычно проводят диагностику катаракты с помощью фотощелевой лампы, которая позволяет обнаружить лишь явно выраженное помутнение.

Принцип работы фотощелевой лампы поймет всякий, кому доводилось видеть яркий луч света в темном помещении, например от проектора в кинотеатре. В луче видны все пылинки, рассеивающие свет. Врач-офтальмолог также направляет луч от лампы через вертикальную щель в зрачок глаза и, глядя сбоку на хрусталик, оценивает его помутнение. Оценка эта во многом субъективна, и если явные помутнения видны хорошо, то легкие начальные изменения малоопытный врач может не заметить. Действительно, всякий ли из нас способен оценить степень запыленности воздуха в комнате? 

Вторая причина более существенна. До недавних пор было непонятно, какие молекулярные процессы приводят к помутнению хрусталика, но без этого невозможно разрабатывать более совершенные методы терапевтического лечения. А стало быть, бесполезно заниматься и диагностикой.

Хрусталик – это не линза из однородного вещества, а орган, состоящий из клеток. Те, что находятся на экваторе, сохраняют ядро и всю жизнь делятся. В них, как и в клетках костного мозга и кишечного эпителия, до последних дней активен фермент теломераза, достраивающий концевые участки хромосом и позволяющий клеткам делиться почти неограниченно.

После деления клетки, отложившиеся в толще хрусталика, движутся к его заднему полюсу, теряют ядра, вытягиваются и превращаются в волокна. В результате живое увеличительное стекло с годами становится все больше. Зоологи знают, что наиболее точно возраст грызуна можно определить по весу его хрусталика.

Волокна хрусталика образуют множество щелевых контактов – специальных каналов, которые связывают их друг с другом в синцитий, то есть в сверхклетку с общим обменом веществ. Этим хрусталик похож на сердце. Однако большинство волокон лишено ядра и многих органелл, например митохондрий. Их подпитывают энергией (то есть АТФ) эпителиальные клетки, расположенные на периферии хрусталика.

В волокнах образуются белки-кристаллины, которые не обновляются с момента их синтеза до самой смерти организма. Можно только удивляться тому, что они исправно служат десятилетиями, не выходя из строя. И все же в старости, а иногда и при болезнях, и при травмах хрусталик становится «мутней воды стоячей». Непосредственная причина этого – деградация кристаллинов. С возрастом они изменяются химически и собираются в агрегаты. Возможно, это происходит на мембранах клеток, где и формируются частицы, рассеивающие свет. Скорее всего, химические изменения белковых молекул в какой-то момент приводят к тому, что их естественная укладка нарушается, внутренние гидрофобные группы выглядывают наружу, и тогда белки легко налипают на мембраны. Это пока лишь гипотеза, однако весьма правдоподобная.

Но что действует на белки? О происхождении катаракты спорили десятилетия, находя различные изменения в химии хрусталика. Известно, например, что при развитии старческой катаракты в хрусталике становится больше натрия и меньше калия, что нарушается водный баланс, что ей способствует увеличение содержания моносахаридов в крови (часто катаракта развивается вследствие диабета). Однако такие наблюдения были отрывочны.

Многое стало ясно в конце 80-х годов, когда занялись мембранами клеток хрусталика. К этому времени уже было известно о свободнорадикальных процессах и их роли в нормальной жизни клеток и в развитии разных патологий. Напомним, что свободные радикалы – это химически активные частицы с неспаренными электронами, которые образуются в некоторых процессах окисления (в основном в митохондриях клеток). Они запускают цепочки реакций, нередко приводящие к нарушению фосфолипидов мембран, белков, нуклеиновых кислот и других компонентов клетки. При этом важно, что к разрушению мембран (в мышцах, например) нельзя относиться как к безусловному злу: оно необходимо для обновления тканей при усиленных нагрузках и в каких-то пределах полезно.

Изучение мембран и свободнорадикальных процессов в них направило усилия специалистов по новому пути. В 1991 году в бельгийском городе Генте в рамках программы по исследованию старения в Европе был проведен симпозиум «Мембраны хрусталика и старение». Один из организаторов этого симпозиума Г. Вренсен отметил: «Мембраны хрусталиковых волокон играют решающую роль в развитии и поддержании высокой упорядоченности структур хрусталика. Появились веские основания считать, что нарушения мембранных процессов являются главными причинами развития катаракты».

Основу мембран у клеток хрусталика, как и у других клеток, составляет двойной фосфолипидный слой. Он очень чувствителен к действию активных форм кислорода, вызывающих цепные процессы свободнорадикального окисления. Выпускники кафедры биофизики 2-го Московского медицинского института (ныне Российский государственный медицинский университет) М. Бабижаев и А. Деев, исследовав постадийно динамику развития катаракты, доказали, что перекисное окисление липидов играет ведущую роль в ее развитии. До них ученые сравнивали нормальные хрусталики, в которых еще не было значительного окисления, с хрусталиками на конечных стадиях развития катаракты, где все уже окислилось и продукты окисления деградировали. Работы российских ученых вошли в десятку наиболее значимых по патогенезу катаракты за 1985–1990 годы, на основе которых американский Национальный институт здоровья сформировал новую программу исследований. Сейчас практически все специалисты согласны, что свободнорадикальное окисление мембран играет ключевую роль в помутнении хрусталика. Вот в чем она состоит.

Свободные радикалы проникают в волокна хрусталика, вероятно, из эпителиальных клеток, которые активно дышат (то есть окисляют). Кроме того, пигменты-кинуренины, поглощающие ультрафиолетовый свет в А-диапазоне при взаимодействии с кислородом, могут генерировать синглетный кислород, обладающий повышенной реакционной способностью. При некоторых патологиях в хрусталик из легкоокисляемых фосфолипидов сетчатки могут диффундировать перекиси липидов, тоже очень активные.

В хрусталике свободные радикалы и липоперекиси атакуют фосфолипиды мембран. Те окисляются и, в свою очередь, тоже генерируют липоперекиси, а также не менее опасные для клетки альдегиды. При этом нарушается барьерная функция мембран, в норме не позволяющих ионам свободно проходить в клетку, а из нее – наружу. Пока мембрана цела, она регулирует перемещение ионов, так что по разные стороны от нее формируется электрический потенциал. Когда мембрана портится, мембранный потенциал клеток снижается и угнетается их энергетика, необходимая для поддержания нормальной структуры клеток, а от нее зависит прозрачность хрусталика. Кроме того, хотя на мембраны приходится не больше 5 % объема хрусталика, их вклад в рассеяние света достигает половины. Когда упорядоченность мембран нарушается, в них формируются пузырьки и извитые образования, которые еще больше рассеивают свет. 

Окисление в хрусталике, как и в других органах, сдерживается антиоксидантными системами – веществами и ферментами, нейтрализующими свободные радикалы. Антиоксиданты действуют в живой клетке совместно. В разных тканях их количество и соотношение различаются, ведь и обмен веществ в них протекает неодинаково.

Важнейшие из антиоксидантов – глутатион и зависимые от него ферменты. Содержание глутатиона в эпителии хрусталика более чем в десять раз превосходит его содержание в клетках других тканей млекопитающих. В жидкости, омывающей хрусталик (водянистой влаге), содержится еще один антиоксидант – аскорбиновая кислота, причем ее там примерно в двадцать раз больше, чем в крови.

Около двадцати лет назад ученые обратили внимание еще на один антиоксидант – дипептид карнозин (от латинского саrо, carnis – мясо). Это загадочное соединение открыл в 1900 году наш соотечественник В. Гулевич, выделив его из говядины. Всю жизнь занимался исследованием необычного вещества его ученик, патриарх советской биохимии академик С. Северин, отдали ему дань и многие другие ученые. Было ясно, что это очень важное соединение, но его функция и механизм действия долгое время были неизвестны. В начале 80-х годов на кафедре биохимии МГУ, которой заведовал С. Северин, появилось предположение, что карнозин защищает мембраны (в частности, мембраны митохондрий) от окислительного стресса, а к концу десятилетия оно было доказано в ведущих лабораториях мира. В 2000 году открытию карнозина исполнилось 100 лет, и в ознаменование этого юбилея редакция журнала «Биохимия» посвятила целый номер (т. 61, № 7) исследованиям соединения.

Карнозин – это водорастворимый антиоксидант, который нейтрализует в первую очередь ОН-радикалы, синглетный кислород и перекиси липидов. Содержится он в основном в возбудимых тканях. Но, вероятно, он также играет немалую роль в поддержании нормальной деятельности хрусталика. Интересно, что у птиц есть соединение, похожее на карнозин. Его называют анзерином (от латинского anser – гусь). У морских млекопитающих и змей были найдены и другие производные карнозина. 

В глазах птиц очень много карнозина, а вот катаракта у них почти не встречается. И это несмотря на то, что многие из них совершают длительные перелеты на большой высоте, где так ярок ультрафиолетовый свет, а водоплавающие птицы подолгу смотрят на гладь воды, хорошо отражающую его (известно, что ультрафиолет – один из главных факторов развития катаракты).

На высокое содержание карнозина в глазах птиц первым обратил внимание Л. Броуде, еще один ученик В. Гулевича. Отсюда недалеко было до идеи – защитить хрусталик от помутнения с помощью дипептидов – антиоксидантов. С пожилыми собаками это удалось – они начинали видеть намного лучше после закапывания раствора карнозина в глаза. Однако ввести карнозин в хрусталик человека не так просто. Если закапать в глаз его раствор, то в водянистой влаге, на пути от роговицы к хрусталику, он будет разрушен ферментом карнозиназой. При этом образуется гистидин, который легко превращается в гистамин – медиатор аллергических реакций, оказывающий при введении извне такое же действие, как и любой аллерген.

Российский ученый М. Бабижаев совместно с зарубежными коллегами решил «обмануть» карнозиназу, сохранив активное начало препарата. Для этого создали синтетический препарат, похожий на природное вещество, но группу, по которой карнозиназа узнает карнозин, замаскировали: на N-конец пептида (аминную группу бета-аланина) навесили ацетильную группу. Препарат не разрушается карнозиназами, проникает в клетки хрусталика, превращается в карнозин и, действуя как антиоксидант, защищает линзу от помутнения. Несколько таких псевдодипептидов получили международный и российский патенты.

Одно из производных карнозина испытывали на крысах, у которых катаракта развилась вследствие диабета. Эти работы проводили в Монако и университете Ниццы во Франции. Препарат был эффективен при добавлении в воду, которую пили крысы. Важно, что он не разрушается в пищеварительном тракте и в крови, поэтому его можно принимать внутрь, не боясь потерять активность.

Итак, лекарство от катаракты вроде бы есть. Каковы его возможности? Конечно, если процесс зашел слишком далеко (зрение составляет меньше 0,3), ацетилкарнозин поможет не больше, чем сеанс магии. Однако на ранних стадиях он работает: хрусталик становится менее мутным и дальнейшее помутнение замедляется (конечно, для этого препарат надо применять регулярно). Впрочем, прозрачность хрусталика меняется и от физиологических причин: временно ухудшается при сильном общем утомлении.

Обнаружить начало патологического процесса поможет прибор, основанный на глэр-эффекте (от английского glare – сияние, ореол). Когда глаз освещают небольшим источником света и хрусталик прозрачен, предмет, расположенный рядом с этим источником, хорошо виден. Если же хрусталик помутнел, ореол от лампы мешает его заметить. Глэр-тестирование населения позволило бы вовремя определять людей, у которых с возрастом прозрачность хрусталика снижается слишком быстро. Таким людям и нужно предлагать средства, замедляющие развитие катаракты. Впрочем, им не следует забывать и обычные способы профилактики: хорошее питание, включающее достаточное количество белков и антиоксиданты.

Если бы история карнозина и его производных в профилактике катаракты имела хеппи-энд (регистрацию, производство и продажу препарата), к этой статье не понадобилось бы писать небольшое добавление. Дело в том, что в нашей стране никто не заинтересовался лекарством настолько, чтобы провести клинические испытания и наладить производство.

Многое было сделано на Западе. N-ацетилкарнозин (NACA) испытывали в клинике специалисты американской фирмы Innovative Vision Products. Результаты, опубликованные в международных журналах, показали эффективность применения препарата и послужили основой выпуска своеобразной биодобавки для глаз «Саn-С» (название созвучно can see – могу видеть), которую продает по интернет-заказам международная компания International Anti-Aging Systems (IAS). Пленарные доклады об истории создания, возможном механизме действия и эффективности препарата в геронтологии и офтальмологии были сделаны М. Бабижаевым на международных конференциях в Монако в 2002 и 2003 годах. Разработка по нехирургическому лечению катаракты вошла в Американский фонд инноваций (American Commercialization Institute). С 2003 года препарат начали продавать в США под коммерческим названием «OcuZyme» при весьма любопытном условии: если он не поможет в течение трех месяцев, пациенту возвращают деньги за курс лечения. По мнению американского геронтоофтальмолога Ричарда Коэна, препарат полезен не только на начальных стадиях катаракты, но и при прессбиопии (снижение объема аккомодации вследствие снижения эластичности хрусталика), глаукоме, синдроме сухого глаза, диабетической ретинопатии.

 

По материалам статьи М. Рачковского «Осветление хрусталика», опубликованной в журнале «Химия и жизнь» (2003, № 9).