К вопросу лечения аллергических конъюнктивитов

В статье представлены результаты лечения аллергических конъюнктивитов при использовании глазных капель с мембраностабилизирующим действием, содержащих молекулу эктоина. Последний увеличивает гидратацию поверхности, стабилизует липидный слой, обладает противовоспалительным эффектом. Способность к стабилизации мембраны, снижению степени воспаления делает глазные капли, содержащие эктоин, препаратом выбора для лечения аллергических конъюнктивитов.

Аллергические заболевания органа зрения являются актуальной проблемой современной офтальмологии. В последнее десятилетие отмечается прогрессивный рост частоты аллергических заболеваний глаз. Это касается в первую очередь жителей развитых стран – у них аллергические реакции встречаются примерно в четыре раза чаще, чем у населения стран Африки и Азии с низкими социальным и финансовым уровнями развития. Клинические формы глазной аллергии связаны с повреждением различных структур глаза: аллергический блефарит, конъюнктивит, кератит, ирит, иридоциклит, ретинит, неврит зрительного нерва. Кроме того, орган зрения может быть и местом развития аллергической реакции при системных иммунологических расстройствах, а также при ринитах, бронхиальной астме, атопическом дерматите. По данным Р. В. Dinis (1999), распространенность аллергического риноконъюнктивита в странах Скандинавии составляет 7 %, Северной Америки – 16–55 %, во Франции – 31 %, Австралии – 26,7–46,7 %.

 

Автор и источник:

Скрипник Р. Л., профессор, врач-офтальмолог высшей категории, доктор медицинских наук

Журнал «Офтальмология. Восточная Европа»

 

Особенности строения глаза обуславливают протекание его аллергических заболеваний. Так, в слезной жидкости, омывающей конъюнктиву, имеются антимикробные субстанции: лизоцим, лактоферрин, все классы иммуноглобулинов. При этом иммуноглобулины происходят непосредственно из плазматических клеток слезных желез. В умеренной концентрации в слезе содержатся факторы комплемента.

Конъюнктива, богатая лимфоцитами и нейтрофилами, представляет собой естественный барьер для проникновения экзогенных субстанций. Она осуществляет все защитные реакции.

В нормальной конъюнктиве, в ее фолликулах, выявляются лимфоциты, плазматические клетки, гранулоциты. Аллергены и другие раздражители приводят к отеку и гиперемии конъюнктивы, повышенному слезотечению, появлению слизисто-вязкого отделяемого. Таким образом, конъюнктива может служить основой для развития различных аллергических заболеваний глаз.

Проведенные иммунофлуоресцентные исследования стромы роговицы показали, что в ней содержатся все важнейшие классы иммуноглобулинов. Антигены, а при патологии – и клеточные элементы крови могут проникать в толщу стромы из перикорнеального сплетения. В лимбальных сосудах отмечается повышенная концентрация тучных клеток. Радужка, цилиарное тело, хориоидея также содержат большое количество тучных клеток, плазматических клеток, лимфоцитов и иммуноглобулинов класса IgG и IgM [2].

Повышенная чувствительность проявляется чаще всего в воспалительной реакции со стороны конъюнктивы. Так, согласно данным Current Ocular Therapy (2000), примерно у 15 % населения мира диагностирован аллергический конъюнктивит (АК). По предварительным оценкам, количество людей в Украине, страдающих АК, составляет 4 млн. Таким образом, этот вид конъюнктивита представляет собой важную социальную и медицинскую проблему, так как приводит к временной нетрудоспособности и снижению качества жизни больных [1].

Среди факторов, которые содействуют возникновению АК, значительное место принадлежит загрязнению окружающей среды, экологическим изменениям, увеличению количества новых продуктов легкой и пищевой промышленности, которые имеют свойства аллергенов, новых лекарственных препаратов, а также генетическим факторам. Следует обращать внимание на генетическую предрасположенность. Считается, что при наличии у обоих родителей аллергологического анамнеза аллергия развивается в 50 % случаев, если аллергическое заболевание наблюдается у одного из родителей – в 25 % случаев, при отсутствии аллергии у родителей – в 12,5 % случаев. Фактором, усугубляющим ситуацию относительно АК в Украине и воздействующим на сенсибилизацию организма, является неблагоприятная экологическая обстановка: изменяются сроки цветения растений и антигенные свойства пыльцы, как следствие – снижается иммунная резистентность населения.

Клиническая картина различных АК во многом определяется характером антигена. Среди клинических форм АК различают весенний, сенной (поллиноз), скрофулезный (фликтенулезный), крупнопапиллярный, лекарственный и конъюнктивит при ношении контактных линз.

Весенний конъюнктивит чаще всего развивается в возрасте 10–20 лет, сопровождается светобоязнью, зудом, слезотечением, вязким нитеобразным отделяемым, появлением на конъюнктиве верхнего века густо расположенных бледно-розовых сосочковых разрастаний (так называемая булыжная мостовая).

Причинным фактором сенного конъюнктивита, как правило, является пыльца растений. Для этой формы АК характерны зуд, слезотечение, отечность и гиперемия конъюнктивы, появление сосочков на слизистой оболочке верхнего века, сочетание с ринитом и катаром верхних дыхательных путей.

Развитие лекарственного конъюнктивита может быть спровоцировано местным применением (в конъюнктивальный мешок) растворов и мазей некоторых лекарственных средств (атропина, скополамина, пилокарпина, дикаина, синтомицина, мономицина) при условии индивидуальной непереносимости на фоне предварительной сенсибилизации к этим препаратам, а также системным применением антибиотиков, нейролептиков, сердечных гликозидов, половых гормонов.

Крупнопапиллярный конъюнктивит является реакцией на длительное наличие в глазу инородного тела (линзы, швов после офтальмологических операций), скрофулезный (фликтенулезный) – последствием перенесенного туберкулеза легких, бронхиальных и шейных лимфатических узлов (сенсибилизации тканей глаза к антигенам М. tuberculosis) [1].

Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика АК включает следующие мероприятия:

1)    обязательные лабораторные исследования (клинический анализ крови, общий анализ мочи, цитологическое исследование отделяемого из глаз, RW и диагностика ВИЧ-инфекции);

2)    дополнительные лабораторные исследования (бактериологическое и вирусологическое исследование отделяемого из глаз однократно; биохимическое исследование крови);

3)    обязательное аллергологическое исследование (кожные тесты с атопическими аллергенами – прик-тест, скарификационная проба);

4)    дополнительное аллергологическое и иммунологическое исследование (определение общего сывороточного IgE, определение специфического IgE);

5)    дополнительные инструментальные исследования (конъюнктивальные провокационные тесты, проводятся только аллергологом в период ремиссии АК);

6)    консультация аллерголога, иммунолога, офтальмолога, оторинола­ринголога.

Для оценки глазных симптомов разработана специальная шкала Total Ocular Symptom Score (TOSS), включающая такие критерии, как гиперемия, зуд, слезотечение.

Лечение АК состоит из предотвращения воздействия аллергена, применения местных глазных капель и мазей и системных антигистаминных препаратов. По механизму действия существует три базисные группы противоаллергических средств:

■  антигистаминные препараты;

■  мембраностабилизирующие средства;

■  двойного и тройного механизма действия.

Дополнительные группы: кортикостероиды, сосудосуживающие, нестероидные противовоспалительные препараты [1; 3].

Среди множества представленных сегодня на рынке противоаллергических препаратов с мембраностабилизирующим действием перспективными в разработке новых схем лечения являются глазные капли, содержащие эктоин. Он представляет собой производную молекулу природной аминокислоты, вырабатываемой бактериями, живущими в экстремально суровых условиях окружающей среды, где эктоин выступает в качестве осморегулятора совместимых растворимых веществ [5; 6]. Механизм действия можно назвать «преобладающая эксклюзия» [4; 8]. Эктоин увеличивает гидратацию поверхности и способствует стабилизации липидного слоя [9].

В Bitop AG (Witten, Germany) и Private Health Centre, Institute for ENT Elmshorn (Elmshorn, Germany) было проведено исследование с целью оценки эффективности и безопасности глазных капель, содержащих эктоин, у пациентов с аллергическим конъюнктивитом в сравнении с препаратом, содержащим азеластин [11].

Дизайн и методы исследования

Проводилось неинвазивное исследование с глазными каплями, содержащими эктоин, с оценкой их эффективности по сравнению с глазными каплями, содержащими азеластин (NCT02131051). Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией при условии понимания и согласия всех участников. Исследование проходило на базе двух немецких клиник с июня 2010 г. по сентябрь 2010 г. В общей сложности 50 пациентов (33 женщины и 17 мужчин) – средний возраст составил 34 года – приняли участие в исследовании. Обе группы с клинической точки зрения были однородны.

Глазные капли с эктоином содержали изоосмотический раствор из 2 % эктоина и 0,35 % гидроксиэтилцеллюлозы. Вспомогательные ингредиенты глазных капель – хлорид натрия, дигидрофосфат натрия дигидрат, натрия однозамещенный фосфат дигидрат и вода.

Препарат азеластина был использован в качестве препарата сравнения. Глазные капли содержали 0,5 мг гидрохлорида азеластина/мл с 0,015 мг гидрохлорида азеластина в одной капле. Вспомогательные ингредиенты глазных капель – бензалкония хлорид (консервант), эдетат натрия, гипромеллоза, сорбитол, гидроксид натрия и вода. Азеластин является антигистаминным препаратом нового поколения, применяется местно как назальный спрей или глазные капли. Он используется для лечения аллергического конъюнктивита [7].

Пациенты из «группы эктоина» должны были применять одну каплю в каждый глаз четыре раза в день, а пациенты из «группы азеластина» – одну каплю в каждый глаз два раза в день.

Продолжительность лечения составляла 7 дней. Пациентам было предложено ежедневно в вечернее время записывать в дневники свои симптомы (вместе с возможным одновременным применением других препаратов) и побочные эффекты. Поэтому пациенты начали оценивание уже после того, как препараты были применены. После лечения участники исследования через 7 дней вернулись для осмотра, в течение которого были оценены выраженность симптомов и переносимость препаратов, эффективность и соблюдение режима лечения (вместе с возможным одновременным применением других препаратов, в том числе противоаллергических).

Критерии включения и исключения. В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет (мужского и женского пола) с подтвержденной аллергией и острыми симптомами со стороны глаз. Диагноз аллергии был подтвержден на основании положительного инъекционного кожного теста. Критерии исключения: беременные и женщины, кормящие грудью; лица, неспособные дать согласие на участие; пациенты с явлениями непереносимости ингредиентов любого из исследуемых препаратов; перенесенные хирургические операции глаз; сопутствующее лечение противоаллергическими препаратами; наличие заболеваний, которые могли бы повлиять на выход из исследования – согласно оценке врачей.

Результаты

Результаты лечения оценивались по глазным симптомам (зуд, слезотечение, конъюнктивит) по 8-балльной шкале – от полного отсутствия симптомов (0) до очень тяжелых симптомов (8).

Эффективность, переносимость и соблюдение режима дозировки оценивали по шкале от 0 («очень хорошо») до 8 («плохо»). Общее заключение о переносимости и эффективности препаратов давалось пациентами, и эти данные были задокументированы в их дневниках. Оба значения оценки были основаны на личном мнении/ощущениях пациентов при использовании препаратов. В то время как эффективность и переносимость оценивались и пациентами, и врачами, соблюдение режима инстилляций – исключительно врачами.

Статистический анализ проводился с помощью пакета программ обработки статистических данных SPSS версии 18.0 и SigmaPlot версии 12.0. Оба анализа эффективности и безопасности были выполнены на всей исследуемой популяции. Описательная статистика применялась для количественного отчета по главным особенностям исследуемой популяции. Непрерывные переменные были изучены для нормального распределения с помощью показателя Колмогорова – Смирнова. Дальнейший анализ проводили с помощью теста Манна – Уитни, теста Вилкоксона, или теста Фридмана. Уровень значимости был установлен как р<0,05 во всех тестах.

Распределение больных показано на рис. 1. В целом в исследовании приняли участие 50 пациентов, из которых 43 были включены в окончательный анализ (31 женщина и 12 мужчин). Средний возраст пациентов составлял 34 года, и обе группы с клинической точки зрения были сопоставимы.

Выраженность глазных симптомов была оценена в виде отдельных симптомов и как суммарная оценка всех глазных симптомов (TOSS). Информация о развитии оценки отдельных симптомов приведена в табл. 1.

Таблица 1

Развитие значений отдельных глазных симптомов согласно оценкам пациентов и исследователей

Симптом

Конъюнктивит

Зуд глаз

Слезотечение

Группа

Эктоин

Азеластин

Эктоин

Азеластин

Эктоин

Азеластин

Оценка d1 (пациент)

2,1 ± 1,84

2,05 ± 1,77

3,24 ± 1,89

2,9 ± 1,81

1,71 ± 1,35

1,9 ± 1,84

Оценка d7 (пациент)

1,38 ± 1,56

2,35 ± 2,32

2,67 ± 1,91

2,75 ± 2,1

1,62 ± 1,63

1,55 ± 1,67

Значение р

p = 0,218

p = 0,885

p = 0,604

p = 0,14

p = 0,886

p = 0,357

Оценка V1 (исследо­ватель)

2,67 ± 0,97

3,32 ± 1,73

3,86 ± 1,93

4,05 ± 1,89

2,90 ± 1,3

2,14 ± 1,67

Оценка V2 (исследо­ватель)

1,71 ± 1,62

1,77 ± 1,66

2,0 ± 1,79

2,18 ± 2,17

1,38 ± 1,69

1,27 ± 1,67

Значение р

p = 0,058

p = 0,013

p = 0,008

р = 0,002

р = 0,003

p = 0,039

 

 

 

 

 

Симптом конъюнктивита явно снизился c V1 до V2, о чем свидетельствует снижение на 48,15 % в «группе эктоина» (р = 0,058) и на 46,07 % в «группе азеластина» (р = 0,013). В документации пациентов выраженность конъюнктивита снизилась на 34,09 % в «группе эктоина» (р = 0,218), тогда как увеличение на 14,77 % наблюдалось в «группе азеластина» (р = 0,885).

Было значительное снижение оценки симптома зуда глаз: в «группе эктоина» средний показатель снизился на 48,15 % (р = 0,008), а значение в «группе азеластина» снизилось на 46,07 % (р = 0,002). Соответствующие уменьшения, по оценке пациентов, были на 17,65 % в «группе эктоина» (р = 0,604) и на 5,33 % в «группе азеластина» (р = 0,14).

Статистическое уменьшение оценки значения симптома слезотечения наблюдалось также с V1 до V2: в «группе эктоина» значение снизилось на 52,46 % (р = 0,003), а в «группе азеластина» – на 40,43 % (р = 0,039). Документация пациентов по симптомам слезотечения также показала явное снижение значений (5,56 % при р = 0,886 в «группе эктоина» и 18,63 % при р = 0,357 в «группе азеластина»).

TOSS (суммарная оценка по таким симптомам, как конъюнктивит, зуд глаз и слезотечение) значительно снизилась с V1 до V2 в обеих группах (р<0,001 для эктоина, р = 0,009 для азеластина). Начальные средние значения на V1 были 9,43 ± 3,14 в «группе эктоина» и 9,5 ± 4,22 в «группе азеластина», которые снизились с 45,96 % до 5,10 ± 4,38 в «группе эктоина» и с 44,98 % до 5,23 ± 4,36 в «группе азеластина». Уменьшение TOSS-значений, по оценке пациентов, не были статистически значимыми (рис. 1).

Рис. 1. Уменьшение (среднее±стандартное отклонение) TOSS от V1 до V2 по оценке врачей

Примечание: * – р<0,001.

По оценке врачей, все наблюдавшиеся глазные симптомы были значительно уменьшены от V1 до VЗ в группе А, в то время как только симптомы зуда глаз и слезотечения значительно снизились в группе В. Оценка пациентами глазных симптомов показала, что симптомы зуда глаз и покраснения глаз значительно уменьшились в группе А, в то время как снижение в выраженности симптомов с первого по 14-й день не было значительным в группе В.

Чтобы рассчитать, насколько снижение симптомов от V1 до V2 отличается между группами, различия средних значений V1 и V2 сравнивались с помощью U-теста Манна – Уитни. Как показано в табл. 2, не было никаких статистических различий между «группой эктоина» и «группой азеластина». Это свидетельствует о том, что оба вещества работали сравнительно хорошо. Такой же расчет был выполнен для данных от пациентов. Здесь также не было показано статистической разницы. Подробности приведены в табл. 3.

Таблица 2

Соотношение разницы отдельных симптомов (средние значения) между V1 и V2 (на основании оценок врачей)

Симптом

Средние значения разницы между V1 и V2  в «группе эктоина»

Средние значения разницы между V1 и V2 в «группе азеластина»

Значения р

Конъюнктивит

0,96

1,55

0,409

Зуд глаз

1,86

1,87

0,863

Слезотечение

1,52

0,87

0,254

 
 

 

 

 

 

 

Таблица 3

Соотношение разницы отдельных симптомов (средние значения) между d1 и d7 (на основании оценок пациентов)

Симптом

Средние значения разницы между d1 и d7 в «группе эктоина»

Средние значения разницы между d1 и d7 в «группе азеластина»

Значения р

Конъюнктивит

0,72

-0,3

0,42

Зуд глаз

0,57

0,15

0,73

Слезотечение

0,09

0,35

0,826

 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оценка нежелательных явлений (НЯ). В общей сложности во время исследования было отмечено восемь НЯ (данные представлены в табл. 4). Два НЯ зафиксировано в «группе эктоина», шесть НЯ – в «группе азеластина». Два НЯ в «группе азеластина» привели к выходу из исследования. Ни одного серьезного НЯ во время исследования не произошло.

Таблица 4 Побочные явления

Группа

Количество

Описание

Результат

Эктоин

2

№ 1: жжение глаз

№ 2: зуд в горле при применении

препаратов

Восстановление

Азеластин

6

№ 1-4: жжение глаз (n = 4)

№ 5: тошнота

№ 6: головная боль (n = 1)

Преждевременный выход из ис­следования в связи с НЯ

 

 

 

Чтобы исследовать развитие глазных симптомов в течение периода лечения, одиночные симптомы зуда глаз, слезотечения, конъюнктивита/покраснения глаз были оценены как исследователем, так и пациентами. Подробная информация об оценках приведена в табл. 5, 6.

Таблица 5

 

 

Развитие глазных симптомов конъюнктивита (средние значения) в ходе исследования (оценки врачей)

 

Симптом

Группа

Средние

значения

V1

Средние зна­чения V2

Средние зна­чения V3

Значения р V1 против V2

Значения р V2 против V3

Зуд глаз

А

3,80 ± 2,29

1,68 ± 1,84

1,00 ± 1,38|

p <0,001

p <0,001

В

2,72 ± 2,05

1,60 ± 1,63

1,48 ± 1,78

0,046

0,003

Слезотечение

А

2,32 ± 1,95

0,76 ± 1,13

0,68 ± 0,95

0,002

p <0,001

В

1,32 ± 1,35

0,84 ± 1,37

0,64 ± 1,35

0,107

0,006

Конъюнктивит

А

1,80 ± 2,06

0,80 ± 1,19

0,40 ± 0,58

0,086

0,011

В

1,12 ± 1,13

0,75 ± 1,22

0,72 ± 1,21

0,094

0,383

 

 

Таблица 6

Развитие глазных симптомов конъюнктивита (средние значения) в ходе исследования (оценки пациентов)

Симптом

Груп-

Средние зна-

Средние зна-

Средние зна-

Значения р

Значения р

па

чения d1

чения d7

чения d14

d1 против d7

d1против d14

Зуд глаз

А

2,68 ± 1,99

1,56 ± 1,58

1,48 ± 1,81

0,044

0,019

В

2,04 ± 1,93

1,48 ± 1,61

1,28 ± 1,74

0,250

0,014

Слезотече-

А

1,24 ± 1,36

1,20 ± 1,26

0,92 ± 1,08

0,992

0,382

ние

В

1,12 ± 1,36

1,30 ± 1,24

0,68 ± 1,41

0,271

0,297

Покрасне-

А

2,00 ± 2,02

1,12 ± 1,24

0,88 ± 1,20

0,150

0,003

ниеглаз

В

1,12 ± 1,42

0,80 ± 1,32

0,84 ± 1,31

0,337

0,292

 

 

 

Итоговый показатель глазных симптомов (TOSS)

Развитие суммы глазных симптомов (зуд глаз, конъюнктивит и слезотечение) по оценке врачей изображено на рис. 2. Этим может быть подтверждено, что глазные симптомы значительно уменьшились от V1 до V2 (р<0,001 для группы А; р = 0,008 для группы В), а также от V1 до VЗ (р<0,001 для группы А, р = 0,003 для группы В).

 

Сюда вставить рис. 2 со следующей страницы

Развитие общей суммы глазных симптомов по оценке пациентов показано на рис. 3. Здесь значительное снижение по шкале симптомов наблюдалось только в группе А с первого по 14-й день (р = 0,026).

Сюда вставить рис. 3 со следующей страницы

Эффективность, переносимость и соблюдение режима дозировки

Согласно решению врачей, эффективность лечения была оценена от «хорошо» до «удовлетворительно» с расчетом 2,68 ± 1,89 (группа А) и 2,96 ± 1,72 (группа В) на V2, а также З,12 ± 2,11 (группа А) и 2,80 ± 2,06 (группа В) на VЗ. Не было никаких существенных различий между двумя группами.

Аналогично оценка пациентов по эффективности была от «хорошо» до «удовлетворительно» и на 7-й день (группа А: 2,76 ±1, 89; группа В: 2,96 ± 1,81), и на 14-й день (группа А: 2,56 ± 2,00; группа В: 2,44 ± 2,16) без статистических различий между группами.

Рис. 2. Оценка развития суммы глазных симптомов TOSS согласно оценке врачей в ходе исследования

Примечание: * – р = 0,001, р = 0,008, р = 0,003.

Рис. 3. Оценка развития суммы глазных симптомов TOSS согласно оценке пациентов в ходе исследования

Выводы

Приведены исследования эффективности и безопасности глазных капель, содержащих эктоин, по сравнению с обычно применяемыми фармакологическими методами лечения аллергического конъюнктивита. В ходе неинвазивного исследования препарат, содержащий эктоин, сравнивался с препаратом, содержащим азеластин.

Данное исследование было специально разработано как неинвазивное исследование, основанное на немецком праве. Хотя этот формат исследования запрещает рандомизацию пациентов, использование плацебо и «ослепление» исследуемого препарата, он все же отражает наиболее реалистичный стандарт клинической практики. Таким образом, пациенты были включены независимо от их предыдущего лечения и без соблюдения периода вымывания.

В исследовании было показано, что оба препарата – и с эктоином, и с азеластином – дали в результате значительное уменьшение симптомов аллергического конъюнктивита в течение 7 дней. По оценке врачей, такие симптомы, как конъюнктивит (только в «группе азеластина»), зуд глаз и слезотечение, были заметно сокращены. Среднее снижение TOSS составило 45,96 % в «группе эктоина» и 44,98 % в «группе азеластина». Эти показатели также имеют выразительное клиническое значение.

Явное снижение глазных симптомов слезотечения и зуда глаз оценивалось пациентами обеих групп, однако эти значения не достигли значительных величин. Симптом конъюнктивита явно (но несущественно) снизился в «группе эктоина», а в «группе азеластина» он стал немного меньше. В целом TOSS по оценке пациентов снизился на 19,57 % в «группе эктоина» и на 11,81 % – в «группе азеластина».

В настоящее время исследование показало, что глазные капли с эктоином могут безопасно применяться пациентами с аллергическим конъюнктивитом. По оценке пациентов, переносимость этих препаратов была такой же хорошей, как и препаратов с азеластином, и небольшое число НЯ отражает очень хороший профиль безопасности используемых методов лечения.

Таким образом, показано, что глазные капли, содержащие эктоин, являются перспективной альтернативой фармакологическим препаратам с высокой эффективностью и очень хорошим профилем безопасности. Это новая возможность в лечении пациентов с аллергическим конъюнктивитом, сочетающая хорошую эффективность и отсутствие побочных эффектов.

 

Список литературы

1.    Бездетко П. А. Аллергический конъюнктивит: проблема медицинская и социальная / П. А. Бездетко // Здоровье Украины. – 2009. – № 13–14. – С. 57.

2.    Егоров Е. А. Аллергические заболевания глаз (клиника и лечение): справочное руководство / Е. А. Егоров, Н. В. Муратова. – М., 1998. – С. 14–15.

3.    Синдром «красного глаза»: практическое руководство для врачей-офтальмологов / М. А. Ковалевская, Д. Ю. Майчук, В. В. Бржеск&